تغلبت أحدث الأبحاث التي أجراها معهد شنغهاي للمواد الطبية، التابع للأكاديمية الصينية للعلوم، على المشكلة المعقدة المتمثلة في تخليق الشحميات السفينجولية، والتي يلعب فيها الميثيل - - سيكلودكسترين (M CD) دورًا رئيسيًا.
قامت المجموعة البحثية بقيادة لي تيهاي من معهد شانغهاي للمواد الطبية، بالأكاديمية الصينية للعلوم، بتطوير استراتيجية تخليق إنزيمي كيميائي محاكاة حيوية بوساطة "كيمياء الضيف- المضيفة"، مما أدى بنجاح إلى تحقيق تحضير فعال للشحميات السفينجولية المتنوعة والمعقدة هيكليًا.
استخدمت هذه الدراسة التجميع الذاتي لميثيل - -سيكلوديكسترين مع جليكوسفينجوزين أمفيفيلي، مما أدى إلى دمج السلسلة الدهنية في التجويف الكاره للماء للسيكلوديكسترين مع تعريض سلسلة السكر إلى السطح المحب للماء، وبالتالي تسهيل التقدم السلس للتفاعلات الحفزية الأنزيمية.
1. حل مشكلة التوليف
الشحميات السفينجولية عبارة عن جزيئات حيوية محبة للحيوية معقدة موزعة على نطاق واسع في الخلايا والأنسجة، وتشارك في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية والمرضية المهمة مثل التعرف على الخلايا، والهروب المناعي، وعدوى مسببات الأمراض، وانتشار الورم.
نظرًا لعدم تجانسها المتأصل وتعقيدها الهيكلي، فمن الصعب جدًا عزلها بشكل مباشر والحصول على-جليكوليبيدات محددة وكافية من العينات الطبيعية. ومع ذلك، فإن قاعدة التخليق الكيميائي محدودة بسبب انخفاض كفاءة اقتران سلاسل السكر والدهون.
كما أن انخفاض ذوبان ركائز الجليكوليبيد في الماء يعيق بشكل كبير التقدم الفعال للتفاعلات الأنزيمية. تؤدي هذه العوامل مجتمعة إلى تحديات هائلة في تركيب الشحميات السفينجولية المعقدة ذات الهياكل المتنوعة.
2. جوهر استراتيجية الابتكار
استخدم فريق البحث بقيادة لي تيهاي، المنشور في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية (JACS)، التركيب الجزيئي الفريد لميثيل - -سيكلودكسترين.
يتجمع الميثيل - -سيكلودكسترين الذاتي- مع جليكوسيلسفينجوزين أمفيفيلي لتكوين مضيف -معقد ضيف، مما يسمح بدمج جزء السلسلة الدهنية في تجويفه الكاره للماء أثناء تعريض جزء سلسلة السكر إلى السطح المحب للماء.
توفر طريقة التجميع هذه واجهة مثالية للتفاعلات المحفزة للإنزيمات-، ويمكن تنقية منتجات الجليكوليبيد المتكونة بسرعة من خلال استخلاص الطور الصلب -C18.
3. بناء بنك متنوع للسكر والدهون
ومن خلال إدخال سلسلة دهنية ثانية بكفاءة من خلال تفاعلات الأسلة الانتقائية، نجح فريق البحث في بناء مكتبة مكونة من 20 شحميًا سفنجوليًا محايدة وحمضية مع تعديلات مختلفة للارتباط الفوكوزي وتحميض السيال.
تشتمل مكتبة الجليكوليبيد هذه على سلسلة globo-، وganglio-، وneolacto-، وlacto- من الجليكوليبيدات ذات الأهمية البيولوجية الكبيرة، مما يوفر أساسًا ماديًا لأبحاث كواشف العلاج المناعي واللقاحات المعتمدة على الجليكوليبيدات.
4. لديها آفاق تطبيق واسعة
بالإضافة إلى استخدامه في تخليق الجليكوليبيد، أثبت ميثيل بيتا-سيكلودكسترين نفسه أيضًا قيمة واسعة النطاق في المجال الطبي. يمكن أن يعزز قابلية الذوبان والتوافر الحيوي للأدوية، ويزيد من فعالية الأدوية أو يقلل الجرعة، ويضبط أو يتحكم في معدل إطلاق الأدوية، ويقلل من الآثار السامة والجانبية للأدوية، ويزيد من ثبات الأدوية.
تظهر براءات الاختراع الحديثة أن M CD ومستحضراته يمكن استخدامها أيضًا لتحضير أدوية مثبطة لتكوين العظم، مما يوفر استراتيجيات علاجية جديدة لأمراض تضخم العظام وتنظيم شفاء الكسور.
إن إستراتيجية التوليف المحاكاة الحيوية المعتمدة على الميثيل - -سيكلوديكسترين لا تعوض فقط النقص في تكنولوجيا بناء مكتبة الجليكوليبيد في أبحاث علوم السكر، ولكنها توفر أيضًا طريقة جديدة للتخليق الفعال للجليكوليبيدات المعقدة.
